L’hormonothérapie du cancer du sein se base sur l’expression par la tumeur du récepteur classique des œstrogènes (RE). Néanmoins, les résistances de novo ou acquises au tamoxifène, la possibilité pour le RE d’exercer un effet indépendant du ligand rendant inefficace l’action des inhibiteurs de l’aromatase, ont conduit l’équipe du Professeur Carroll à étudier des mécanismes impliqués dans la régulation coordonnée de gènes œstrogéno-dépendants par le RE dans des cellules cancéreuses d’origine mammaire. Le Professeur Carroll a reçu en récompense pour ses travaux le prix de l’European Society of Endocrinology 2016.

Les études menées par Jason Carroll ont permis d’identifier des facteurs protéiques de la famille GATA et la famille FOX collaborant avec le RE et dans les cellules cancéreuses d’origine mammaire. Dans ce cadre, les chercheurs ont utilisé des techniques d’analyse à grande échelle (ChIP-seq et analyses transcriptomiques) en étudiant le matériel tumoral. Des analyses fonctionnelles sur des lignées cellulaires MCF-7 et T-47D ont mis en évidence le réseau d’interactions fonctionnelles mettant en jeu des contacts dynamiques entre sites de liaison du RE distants et promoteurs de ces gènes cibles, ainsi qu’un rôle des protéines GATA3 et FOXA1 dans la fonctionnalité de ce réseau. Les deux protéines mutées, FOXA1 et GATA3, sont exprimées dans le cancer primitif, alors que le RE muté est présent dans les métastases. L’effet de ces mutations sur l’activité du RE n’est pas à l’heure actuelle élucidé. Les auteurs ont mis en évidence une interrelation entre le récepteur de progestérone (RP) et le récepteur des androgènes (AR) et le complexe du RE. Le RP en particulier agirait comme un régulateur négatif sur le complexe du RE. Les ligands spécifiques des récepteurs de progestérone et des androgènes, ainsi que des inhibiteurs de FOXA1 pourraient représenter de cibles thérapeutiques prometteuses.

European Journal of Endocrinology, (2016) 175, R41–R49

The European Journal of Endocrinology Prize Lecture

Understanding estrogen receptor gene regulation in breast cancer

Jason Carroll UK