Le récepteur de la vitamine D (VDR) est un récepteur nucléaire dont le ligand est la 1,25-dihyroxyvitamine D3 [1,25(OH)2D3] qui joue un rôle majeur dans l’homéostasie calcique, et d’autres processus biologiques comme l’immunité et la différenciation cellulaire. En particulier, la liaison de cette forme active de la vitamine D (VD) au VDR induit l’expression de nombreuses molécules, dont les transporteurs de calcium à la surface de la cellule du tube digestif, permettant ainsi l’absorption intestinale du calcium. Les patients -comme la souris- qui ont une perte de fonction du VDR présentent une hypocalcémie, un rachitisme et une déminéralisation importante.

L’équipe du Dr G. Laverny a généré un modèle très original de souris qui porte une mutation perte de fonction du VDR.1 Cette mutation est localisée sur le domaine de liaison à l’ADN de la molécule, et empêche la liaison du [1,25(OH)2D3] au récepteur. Le récepteur mutant (appelé VDRGem) est toutefois capable de lier des ligands agonistes. Ce nouveau modèle murin présente un phénotype de rachitisme très important, plus sévère que la souris totalement dépourvue de VDR, mais son pelage est normal. Cette observation indique que la mutation n’affecte pas le cycle pilaire et que l’alopécie présentée par les patients n’est pas un critère de sévérité. De façon tout à fait passionnante, le phénotype phosphocalcique des animaux est restauré par les ligands agonistes Gemini.

Ces travaux constituent donc un espoir majeur pour les patients atteints de mutations ponctuelles du VDR, pour qui certains agonistes pourraient restaurer, au moins partiellement, la signalisation du VDR dans des tissus cibles majeurs comme le tube digestif et le muscle. D’une façon plus large, cela permet aussi de mieux comprendre l’activation du VDR par les ligands et d’envisager le design d’agonistes dépourvus d’effets hypercalcémiants, à l’inverse du calcitriol ou de l’alfacalcidol disponibles aujourd’hui.

Référence :

(1) Huet T, Laverny G, Ciesielski F, et al. A vitamin D receptor selectively activated by gemini analogs reveals ligand dependent and independent effects. Cell Rep. 2015;10(4):516-26.

D’après la communication « Ligand independent activity of vitamin D receptor» de Gilles Laverny (France), ECE 2016, le mardi 31 mai 2016.