Quelques nouvelles molécules sont en développement dans le traitement médical du syndrome de Cushing.

Une étude en phase II (Inc 2) a montrer que le LCI699 (osilodrostat), inhibiteur oral de la 11 béta-hydroxylase, a permis de normaliser le cortisol libre urinaire chez 92 % des patients à 10 semaines et 80 % à 22 semaines (1). Cette molécule a la même cible que la métopirone, avec une demi vie plus longue (4–5 h versus 2 h) permettant une prise biquotidienne et une meilleure action inhibitrice de la 11 béta-hydroxylase (in vitro IC50 of 2.5 versus 7.5 nM for metyrapone). Elle est à l’étude dans un essai de phase III, dont les résultats ont été présentés lors du congrès ECE 2016.

Une autre molécule est en développement : le Levoketoconazol (2S, 4R-ketoconazole), qui montre une meilleure inhibition du cyp11B1, une moindre cholestase par inhibition du cyp7A, et une moindre exposition hépatique par rapport au kétoconazol. L’étude de phase II est en cours.

Concernant les traitements ciblant l’adénome hypophysaire pour les maladies de Cushing, le pasiréotide (analogue de la somatostatine) tente de trouver sa place dans la stratégie thérapeutique, avec l’avantage de mieux agir sur le récepteur sst5 qui est le plus exprimé dans les adénomes corticotropes. Une récente étude en phase III du pasiréotide long-acting release (LAR) donne de meilleurs résultats que sa forme journalière avec un contrôle de la sécrétion à 4 mois dans 35 à 50 % des cas selon le niveau de cortisol libre urinaire (CLU) sans réelle différence entre la dose de LAR 10 mg et de LAR 30mg (2).

Plus novateur, des molécules sont en cours de développement, ciblant d’autres voies de signalisation qui sont en cours d’étude. Le gefitinib est un inhibiteur des tyrosines kinases bloquant la voie de signalisation de Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). Il induit une diminution de la sécrétion de l’adrénocorticotrophine (ACTH), de la prolifération et induit l’apoptose sur des tumeurs sécrétant de l’ACTH, in vitro (3). Cette molécule va être testée en phase 2 pour les maladies de cushing-USP8 mutée.

La roscovitine est un inhibiteur sélectif de la CDK induisant un arrêt du cycle cellulaire des cellules corticotropes en inhibant l’activité CDK2/Cycline E. Dans les cellules corticotropes humaines, la roscovitine inhibe la transcription de la POMC et la sécrétion d’ACTH en inhibant la voie de signalisation cycline E/E2F1 (4).

Enfin le Cort 125134 est un antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes, les premiers résultats de phase I montrent une amélioration des paramètres métaboliques tels que l’hyperglycémie provoquée par voie orale et la tension artérielle. Une étude de phase II est en cours. Ces molécules sont donc prometteuses et leur développement est à suivre.

 

Références

  • Fleseriu M, Pivonello R, Young J, et al. Osilodrostat, a potent oral 11β-hydroxylase inhibitor: 22-week, prospective, Phase II study in Cushing’s disease. Pituitary, 2016;19:138-48.
  • Lacroix A, Petersenn S, Biller BMK, et al. Monthly Pasireotide LAR Improves Urinary Free Cortisol (UFC) in Patients with Cushing’s Disease: Results from a Randomized, Double-Blind, Multicenter, Phase III Study. Poster presented at: ENDO 2016: The Endocrine Society’s 98th Annual Meeting and Expo; April 1-4, 2016; Boston MA

(3) Fukuoka H, Cooper O, Mizutani J, Tong Y, Ren SG, Bannykh S, Melmed S HER2/ErbB2 receptor signaling in rat and human prolactinoma cells: strategy for targeted prolactinoma therapy. Mol Endocrinol. 2011;25:92-103.

(4) Liu NA, Araki T, Cuevas-Ramos D, Hong J, Ben-Shlomo A, Tone Y, Tone M, Melmed S. Cyclin E-Mediated Human Proopiomelanocortin Regulation as a Therapeutic Target for Cushing Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2015 ;100:2557-64.

 

D’après la communication “New development in the medical treatment of Cushing syndrome” de Feelders Richard (Rotterdam – The Netherlands), ECE 2016, lundi 30 mai 2016.